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中药防治细胞因子风暴的研究进展

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摘要：细胞因子风暴是机体对外界刺激产生的一种过激免疫反应，其发病机制复杂、疾病进展迅速、死亡率高。在此次新冠肺炎（COVID-19）疫情中，患者病情急剧恶化与体内爆发的细胞因子风暴密切相关，《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》亦给出了中医药治疗方案。本文从细胞因子风暴的源头、过程、危害出发，综述了中药在抗原清除、免疫调节、组织保护等方面的药理作用，讨论了中西医结合临床治疗多种肺炎的优势，阐明了中药对防治细胞因子风暴的贡献，为临床治疗提供了有价值的用药指导。

2019年12月以来，湖北省武汉市陆续发现了多例新型冠状病毒感染的肺炎（Novel coronavirus pneumonia，NCP）患者，随着疫情的蔓延，我国其他地区及境外也相继发现了此类病例。世界卫生组织将此次疾病命名为COVID-19，该病以发热、干咳、乏力为主要表现，少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹泻等症状。重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭（Multiple organ dysfunction syndrome，MODS）等[1]。值得警惕的是，部分患者早期病情较轻，后期突然加重，最终死亡于MODS，病情加重的原因主要是细胞因子风暴[2]。

细胞因子风暴（Cytokine storm），又称细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome）、细胞因子瀑布、高细胞因子血症，是机体对于外界刺激产生的一种过激免疫反应，呈现高炎症反应状态，最初由Ferrara等于1993年提出[3]。在这种过激免疫反应中，细胞因子与白细胞（中性粒细胞、单核-巨噬细胞等）通过特定的正反馈调节机制，使得多种细胞因子在组织、器官中的水平不受控地升高，最终引发ARDS、MODS，甚至死亡[4-7]。

细胞因子风暴的发病机制复杂、疾病进展迅速、死亡率高，不仅发生于此次COVID-19，亦发生于其他诸多感染/非感染性疾病，如流感、SARS、登革热、多发性硬化，胰腺炎等[3-7]。日前公布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》（以下简称《诊疗方案》）指出，对于重型、危重型病例的治疗，主要有呼吸支持、循环支持、康复者血浆治疗，必要时酌情使用糖皮质激素，可使用血必净和肠道微生态调节剂，高炎症反应的危重患者（即体内存在细胞因子风暴的患者），有条件的可考虑使用血浆置换、吸附、灌流、血液/血浆滤过等体外血液净化技术[1]。

《诊疗方案》同样强调了COVID-19的中医治疗[1]。因细胞因子风暴发病前征兆少，发病后救治难度大，且后果严重，对其防治应以早期干预为主，中医药在此方面有着独到的优势。中药作用靶点广泛，在细胞因子风暴的发生、进展、转归阶段均有一定的效果。本文拟从抗原清除、免疫调节、组织保护等3个方面综述中药对于防治细胞因子风暴的药理作用，并从中西医结合治疗的指标探讨中医药防治细胞因子风暴的临床有效性，归纳总结药物的使用，为中药防治细胞因子风暴提供必要的科学依据。

1?药理作用

细胞因子风暴起源于抗原刺激，实质为免疫紊乱，后果是组织损伤。中药针对上述各个环节均有药理作用，包括对抗原的清除，如抗菌、抗病毒、中和/破坏内毒素等；对免疫系统的调节，如上调调节性T细胞、促进IL-10分泌、下调TNF-α、抑制炎症信号通路等；对组织器官的保护，如抗氧化应激和对呼吸、消化、循环系统的保护等。以下对中药防治细胞因子风暴的药理作用基础进行详细论述。

1.1?清除抗原

作为一种过激免疫反应，细胞因子风暴的源头是抗原。抗原清除有助于从根本上遏制细胞因子风暴的发生。对于感染性疾病，针对感染源（细菌、病毒、真菌等）施以相应药物（抗生素、抗病毒药物、抗真菌药物）是主要的治疗策略。中药作用机理复杂，部分组分具备一定程度的抗菌抗病毒效果，有助于从源头阻止细胞因子风暴的产生。

周雪梦等[8]通过建立H9N2禽流感病毒感染的小鼠模型，以肺指数抑制率、生命保护率和肺病毒滴度为主要指标，评价了清开灵口服液和双黄连口服液在体内的抗病毒药效。结果显示，两种药物均能显著抑制H9N2病毒感染的小鼠肺实质病变，与利巴韦林对照组相比显著提高小鼠存活率、降低肺部病毒滴度。

细菌内毒素可通过激活Toll样受体4，上调多种细胞因子水平，进而诱导细胞因子风暴[3-4]。因此，清除/中和细菌内毒素对遏制细胞因子风暴具有积极作用。黄连解毒汤是治疗急性感染性疾病的有效药物，戴锡珍等[9]通过实验揭示了其作用机制。电镜观察发现，黄连解毒汤提取液能直接破坏细菌内毒素结构，具有中和内毒素效果。方建国等[10]研究发现，板蓝根及其化学部位具有广泛的体内外抗内毒素活性，不仅能够直接中和、降解内毒素，亦能在体内拮抗内毒素引发的弥散性血管内出血、抑制内毒素引起的发热，对内毒素致死性攻击具有显著的保护效应。

文章来源：《世界中医药》网址: http://www.sjzyyzzs.cn/zonghexinwen/2021/0421/1315.html